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构建恒河猴模型,甲亢疫苗向人类更近一步

2019-07-17

甲亢,是甲状腺功能亢进症的简称,是因甲状腺腺体自身生成甲状腺激素过多,导致机体基础代谢率增高、交感神经系统兴奋性增加的甲状腺毒症。

近年来,甲亢在我国的发病率逐年上升,并呈现低龄化趋势,人群罹患率达到1%,其中女性人群罹患率更高达1.9%。有没有办法预防这种病症的发生?最近,西安交大第一附属医院施秉银教授和中科院昆明动物研究所合作的一项研究,建立了制备恒河猴甲亢模型的完整实验方法。通过比较实验方法证明,利用疫苗可预防灵长类动物甲亢发病,注射疫苗的预防率达到90%以上。这意味着这项研究为人类未来甲亢疫苗的研发及甲亢防治提供了理想工具,也标志着我国在甲亢的研究已处于国际领先水平。

恒河猴助力最佳甲亢疫苗筛选

甲状腺激素增多会引起交感神经兴奋,临床表现为心悸、心动过速、失眠、情绪易激动甚至焦虑。甲亢患者长期没有得到合适治疗,可引发甲亢性心脏病等疾患。

“近百年来,人们一直沿用的抗甲状腺药物、放射性碘及手术治疗效果都不够理想。探索甲亢新的防治方法,特别是研制人类甲亢疫苗,一直是内分泌领域面临的重大课题。”项目负责人、西安交大第一附属医院主治医师伍丽萍博士告诉科技日报记者,恒河猴和人类有94%的基因同源性,易于管理,生殖周期相对于猿也比较短,另外它们的心理和生理反应比较接近人类,善于社交,可以被放在许多不同的环境,因此恒河猴被广泛用于动物测试实验中。

由于恒河猴与人类有着相似的生理和病理过程及免疫反应 ,因此能够有效地评价疫苗的安全性及免疫原性,是筛选甲亢疫苗最佳的平台。为此,伍丽萍博士和团队骨干成员关小燕在位于昆明市郊的中科院昆明动物所做了4年多的深入研究,成功建立了恒河猴甲亢模型。

几乎模拟了人类甲亢的全部表型

伍丽萍博士介绍, Graves甲亢主要为促甲状腺素受体抗体介导的一种常见的自身免疫性疾病,发病数占各类甲亢疾病的85%以上。施秉银团队长期从事内分泌临床及基础研究工作,对包括Graves甲亢、桥本氏甲状腺炎在内的自身免疫性甲状腺疾病发病机制及防治做了大量工作,取得了丰硕成果。此前,他们首次在国内成功制备小鼠Graves甲亢模型,首次在国际上制备恒河猴和树?Graves甲亢模型,在国际上首次成功诱导了新生小鼠、恒河猴、树?对Graves甲亢的免疫耐受,并证实了雄激素对Graves病的保护作用。

研究团队还和华大基因合作,利用高通量测序等技术建立了T细胞免疫组库,开展了多种自身免疫性疾病免疫机制的研究,确定了Graves病、Graves眼病的免疫分子标志物。其间,他们还先后主持完成9项国家自然科学基金资助项目及科技部重大专项、十五攻关等多项科研课题。施秉银教授团队还和本领域国外的许多知名专家教授有着密切的联系和合作,整个团队具有强大的研究实力。

研究团队所进行的小鼠和恒河猴甲亢模型的制备,都是通过注射表达疾病相关特异性抗原的载体诱导产生抗体而成,小鼠甲亢模型表现了人类甲亢部分特征,而此次制备的恒河猴模型,几乎模拟了人类甲亢的全部表型。

模型验证到疫苗成功还有三步要走

施秉银介绍,Graves甲亢的发病机理,是由于机体免疫系统发生了对自身成分促甲状腺激素受体的免疫不耐受,使机体产生了针对自身抗原促甲状腺激素受体的抗体,从而引起甲状腺组织增生、甲状腺激素产生和分泌增多。如能诱导机体对促甲状腺激素受体的免疫耐受,就可以预防这种疾病的发生。

“免疫耐受可以通过适当的方法进行诱导,在机体发育的早期更容易诱导成功。”伍丽萍说,新生期免疫系统尚未发育健全,是诱导免疫耐受的一个重要窗口,机体可接受外来成分,对其产生免疫耐受,日后不会出现针对该成分的抗体或排斥反应。成年后期由于免疫系统已成熟,很难诱导出典型的免疫耐受,多诱发免疫反应,即使诱导出免疫耐受也不能持久。甲亢疫苗机制就是在新生期诱导对致病性靶抗原促甲状腺激素受体的耐受,等到成年后可以预防疾病的发生。

“疫苗在恒河猴身上预防甲亢的成功验证,到为未来人用甲亢疫苗研发,还要经历疫苗优化、生物等效性实验、临床前研究三个主要阶段。从目前的动物实验研究可以看出,将来疫苗研发成功后,初生后注射一次,即可预防甲亢的发生。”施秉银教授说,疫苗一旦成功,不仅可以避免甲亢疾病的发生,提高人们的生活质量,减轻病人的经济负担,还能为其他自身免疫性疾病的防治提供新思路。

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